«Это предвестник будущего, – начал юбилейный Tumor Board А. К. Носов. – Мы и ранее понимали, что эти заболевания обусловлены генетическими изменениями, но теперь мы говорим о более конкретных методах лечения и тактиках ведения пациента, которые должны быть применены в рутинной практике».

Орфанный синдром

VHL-синдром считается орфанным заболеванием, хотя и встречается не реже, чем рак поджелудочной железы. Нередко врачи не знают о существовании этого онкологического синдрома, а сами пациенты – о том, что делать им и их ближайшим родственникам.

«Мы часто наблюдаем вопиющие нарушения рекомендаций лечения этих пациентов в виде преждевременных, запоздалых, ненужных и (или) чрезмерных операций, неадекватного лечения, запущенных случаев, инвалидизации и преждевременных смертей», – пишет В. И. Егоров, под чьей редакцией вышла русскоязычная версия книги The VHL Handbook («Что вам нужно знать о VHL»).

На примере трех клинических случаев из реальной практики были подняты вопросы о недостаточности и чрезмерности лечения пациентов с VHL-синдромом.

Так, молодая женщина, случай, который был представлен, прошла многочисленные коррекции зрения и попала к генетикам после инокуляции глаза и реализации ЗНО почки. «При этом гемангиобластомы сетчатки являются одним из наиболее распространенных проявлений VHL, затрагивая около 60 % таких пациентов, и часто являются одним из самых ранних проявлений синдрома», – отмечает К. А. Турупаев.

В приведенном случае также стоял вопрос о целесообразности радикального лечения, но было отдано предпочтение динамическому наблюдению, несмотря на наличие метастатического поражения в головном и спинном мозге.  Но имея подтвержденный VHL-синдром и учитывая размеры очагов, мы приняли решение наблюдать.  Надо понимать, что чем больше вмешательств будет выполнено, тем меньше резервов мы оставим пациенту, в том числе соматических.

А. К. Носов подчеркнул, что большинство генетических онкосиндромов имеют относительно длительное течение, что и позволяет некоторое время наблюдать пациента. Однако принимать решение о наблюдении можно только в свете точно установленного диагноза «VHL-синдром».

Установление диагноза

«VHL в значительной степени необычная болезнь: она обусловлена мутацией одного гена, но проявляется образованием опухолей в различных органах», – отмечает VHL Alliance (VHLA) – НКО, созданная в 1993 году тремя семьями с VHL.

А. К. Носов отметил, что установление синдрома исключительно важно: «При наличии VHL-синдрома допустимо проводить динамическое наблюдение, в то время как при наследственном лейомиоматозе хирургическое лечение должно быть проведено безотлагательно», – сказал он.

Главный вопрос, поднятый участниками Tumor Board: какими, могут быть основания для проведения генетического тестирования?

Отвечая на него, Д. С. Михайленко перечислил следующие критерии:

• молодой возраст пациента (манифестация в 25–40 лет при VHL-синдроме 1-го типа и 10–20 лет – при VHL-синдроме 2-го типа);
• множественные опухоли (в анамнезе и (или) при обследовании – билатеральный/мультифокальный светлоклеточный рак почки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитомы);
• семейный онкологический анамнез или подтвержденный синдром Гиппеля – Линдау у родственников;
• наличие специфических признаков наследственного онкологического синдрома (светлоклеточная карцинома почки, гемангиобластома ЦНС, ангиома/гемангиобластома сетчатки, феохромоцитома и параганглиома надпочечника, опухоли эндолимфатического протока внутреннего уха, серозная цистаденома и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, цистаденома матки или придатков яичек, кисты почек, поджелудочной железы, печени).

Как отметил Д. С. Михайленко, указанные критерии служат основанием для направления на генетическое консультирование как для самого пациента, так и для его родственников. Однако, обсуждая различные варианты течения заболевания, эксперты единогласно подытожили: молодой возраст – уже веское основание для проведения генетического тестирования даже в условиях нулевого семейного анамнеза и при наличии единственного очага небольшого размера. «Известно примерно 10 моногенных форм рака почки, и, соответственно, для выполнения генетического тестирования лучше знать, какой гистологический тип опухоли выявлен у пациента», – добавил Д. С. Михайленко.

Д. С. Михайленко обратил внимание на базовые принципы и алгоритмы поиска мутаций и то, что должно быть указано в заключении генетика: «Значение имеют патогенные и вероятно патогенные мутации», – обратил внимание он. При этом эксперт обратил внимание, что слово «вероятно» означает чаще всего лишь то, что выявленной мутации нет в биоинформатической базе.

Д. С. Михайленко отметил, что не надо в заключении отмечать полиморфизмы, не давая пояснений для дальнейших действия клинициста: «Ни один врач клинической практики не будет два года учиться биоинформатике для того, чтобы разбираться в деталях генетического заключения, поэтому если указан полиморфизм, то должно последовать указание, что следует сделать далее – провести сегрегационный анализ в семье, сделать функциональный тест или что либо иное», – сказал он.

Стандартизованная форма заключения генетического заключения приведена в Руководстве по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2).

Наблюдение

Д. С. Михайленко привел семейный случай выявления VHL-синдрома, описанный в январе текущего года в журнале BioNanoScience.

Для носителей мутации VHL должно быть рекомендовано динамическое наблюдение в возрасте от 1 до 65 лет:

• с 1 года – офтальмоскопия (для выявления ангиом/гемангиобластом сетчатки);
• с 4 лет – мониторинг артериального давления и анализ метанефринов по плазме крови/моче (для выявления феохромоцитомы/параганглиомы);
• с 12–15 лет – МРТ головного и спинного мозга (для выявления гемангиобластом ЦНС), органов брюшной полости (для выявления опухолей и кист почек, надпочечников и ПЖЖ);
• с 16 лет – аудиограмма (для выявления опухолей эндолимфатического протока внутреннего уха).

В заключение А. К. Носов напомнил, что при локализованных опухолях почки действует правило 3 см, при метастатической форме лечение должно проводиться в соответствии с общепринятым протоколом 1-й линии терапии мПКР, не выделяясь в отдельную категорию больных, в будущем возможно появление новых опций терапии, в частности – белзутифана.

Этот TUMOR BOARD был проведен с участием молодых ученых, для которых в РООУ действует отдельная Программа развития и поддержки. Каждый из вас может представить свой опыт в Tumor Board и Tumor Board Young. Для этого достаточно направить описание клинического случая с указанием диагноза, краткого анамнеза и данные патоморфологического заключения на электронную почту: roou@roou.ru.